Egy minnesotai utazó ügynök fiaként született, de kamaszkorát már Kaliforniában töltötte. Középiskolásként lett a szatirikus humormagazin, a Mad olvasója és rajongója, a lap alapjaiban befolyásolta világlátását. Politikatudományi diplomájának megszerzése után, 1962-től a Mad szerkesztője, a Harvey Kurtzman által alapított, szatirikus Help! rajzolójaként dolgozott. A lap megszűnése után Angliába költözött, a brit állampolgárságot 1968-ban kapta meg, és 2006-ban lemondott az amerikai állampolgárságról. Több lapnak dolgozott, ám egy idő után állás nélkül maradt. Tanácstalanul hívta fel a komikus John Cleese-t, akit még Amerikából ismert, az ő révén került be egy televíziós sorozat stábjába, amelynek szereplője volt Eric Idle, Terry Jones és Michael Palin. Ők öten, Graham Chapmannel kiegészülve alkották később a Monty Python csoportot, a legenda szerint először 1969. május 11-én a hampsteadi Kashmir tandoori étteremben ültek össze, a többi pedig már történelem.

A Monty Python Repülő Cirkuszának első epizódja 1969. október 5-én került adásba a BBC-n, a sorozatból az Egyesült Királyságban 1969 és 1974 között további 44 epizódot vetítettek, a műsor címe az utolsó szériában rövidült Monty Pythonra. A jeleneteket Gilliam szürreális animációi kapcsolták össze, feszegetve a stílus és tartalom akkoriban általánosan elfogadott határait. A Monthy Python a szatírára és komédiára gyakorolt hatását a Beatles zenei forradalmához szokták hasonlítani.

Gilliam a rendezői szereppel a csoport tagjaként ismerkedett meg, 1975-ben a Gyalog galopp forgatásán segédkezett Terry Jonesnak a kamera másik oldalán. Első önálló rendezése, a Jabberwocky 1977-ben készült el Lewis Carroll magyarul a Gruffacsór vagy Szajkóhukky címet viselő verse alapján, ebben már kialakította önálló képi világát, a fantázia és a valóság mesteri elegyítését. Két évvel később, 1979-ben készült el a Brian élete, amelyet nem csak a Monty Python csúcsteljesítményének, hanem minden idők egyik legjobb komédiájának tartanak. A történet egy Brian Cohen nevű zsidó férfiról szól, aki pont akkor és ott született, ahol Jézus Krisztus, ezért összekeverik a Megváltóval. A kényes téma miatt az alkotókat blaszfémiával vádolták, a forgatókönyv elolvasása után az EMI filmrészlege kihátrált a projektből. Segítségükre sietett azonban George Harrison, a Beatles korábbi tagja, aki nemcsak a pénzt bocsátotta rendelkezésükre, de kedvükért alapított egy filmstúdiót is. Az 1983-ban bemutatott Az élet értelme volt a Monty Python utolsó, és egyben legsötétebb hangulatú munkája, amelyben mind a hatan részt vettek, az alkotás a cannes-i filmfesztiválon a zsűri nagydíját kapta.

Gilliam 1981-ben készítette az Időbanditák című filmjét, "képzelet trilógiájának" első részét. Ebben egy gyermek, az 1985-ben forgatott Brazilban egy harmincas éveiben járó felnőtt, az 1988-as Münchausen báró kalandjaiban pedig egy idősebb ember szemével látjuk az eseményeket, vagyis "kellemetlenül elrendezett társadalmunk őrületét". A Brazil forgatókönyvéért Charles McKeown és Tom Stoppard társaságában Oscar-díjra jelölték.

Gilliam 1991-ben a Halászkirály legendájával az Arthur-mondakörhöz tért vissza, a Jeff Bridges és Robin Williams főszereplésével készült drámában nyújtott alakításáért Mercedes Ruehl megkapta a legjobb női mellékszereplőnek járó Oscar-díjat. Az 1995-ös 12 majom az izgalmas akció-thrillert ötvözte az apokaliptikus vízióval Bruce Willis, Madeleine Stowe és Brad Pitt szereplésével. 1998-ban a gonzó-újságíró, Hunter S. Thompson Félelem és reszketés Las Vegasban című írásából forgatott filmet Johnny Depp-pel és Benicio del Toróval. Következő filmjéhez, a Don Quijote gyilkosához is Deppet szerződtette, ám működésbe lépett a hírhedt "Gilliam-átok". A projekten akkor már közel egy évtizede dolgozott, de a legkülönbözőbb akadályok állták útját: váratlan viharok a forgatás idején, előre nem látott helyszínproblémák, pénzügyi nehézségek, így 2002-ben csak a produkció balsorsát megörökítő La Mancha elveszett lovagja című dokumentumfilmet mutathatták be. A búsképű lovagról szóló film munkálatai csak 2008-ban kezdődtek újra, a bemutatóra pedig 2018-ban került sor, roppant vegyes kritikai visszhanggal.

Gilliam 2005-ben Heath Ledger és Matt Damon főszereplésével elevenítette meg a vásznon a Grimm-fivérek kalandjait, a bemutató alkalmával látogatott először Magyarországra. Ugyanebben az évben elnyerte az Európai Kritikusok Fipresci-díját neo-noir fantasy-horrorja, a Tideland. 2009-ben a Doctor Parnassus és a képzelet birodalma főszerepével Heath Ledgert kereste meg, ám a fiatal színész a forgatás felénél meghalt, a filmet az mentette meg, hogy Ledger három barátja: Johnny Depp, Colin Farrell és Jude Law eljátszották karakterének alternatív változatait. A 2013-ban készült egzisztenciális szorongással teli sci-fi, a Zéró-elmélet visszahúzódó számítógépes zsenijét Christoph Waltz személyesítette meg. A sokoldalú Gilliam 2011-ben mutatkozott be operarendezőként és féltucatnyi projekt tervén dolgozik még ma is.

A Monty Python-csoport újraegyesülésének álmát Graham Chapman 1989-ben bekövetkezett halála szertefoszlatta, de 2014 júliusában a még élő Python-tagok ismét összeálltak, búcsúelőadásukat világszerte levetítették. Idén Terry Jones távozott örökre, halálhírére Cleese a Twitteren akasztófahumorral a következő üzenetet tette közzé: "Kettőnek annyi, hátra van négy."