Édesapját a második világháborúban, Budapest ostroma alatt vesztette el, így kiskorától nők vették körül, az apa hiánya és emléke Apa című filmjében jelent meg. Az orvosi pálya is vonzotta, a döntést az élet hozta meg: a Színház- és Filmművészeti Főiskolára vették fel. 1961-ben végzett, Koncert című vizsgafilmje az oberhauseni nemzetközi fesztiválon díjat nyert.

Az ő nemzedékére hatott leginkább a francia új hullám szelleme, világlátására nagy hatással volt Herskó János is, aki mellett asszisztensként dolgozott. Pályáját lírai hangvételű rövidjátékfilmekkel kezdte, ezek közül a Te első díjat kapott a IV. Magyar Rövidfilmszemlén és nagydíjat a Tours-i Filmfesztiválon. Első játékfilmje, az 1964-ben forgatott Álmodozások kora egy nemzedék útkereséséről szól, a szembenézésről a múlttal, az illúziókkal. Ez a problémakör határozta meg az Apa (1966) és a Szerelmesfilm (1970), a szürrealista Tűzoltó utca 25. (1973) és a parabolisztikus Budapesti mesék (1976) világát is.


    
Pályáján stílusváltásnak, egyben fordulópontnak bizonyult az 1979-ben készült Bizalom, melynek operatőre, Koltai Lajos hosszú ideig alkotótársa lett. A Berlinben Ezüst Medvét nyert és Oscar-díjra is jelölt alkotás két, a történelem által egymáshoz sodort ember kapcsolatát elemzi. A Bizalom készítette elő tartalmilag és formailag is Szabó "történelmi trilógiáját", a Klaus Mann regényéből született Mephistót (1981), a Redl ezredest (1984) és a Hanussent (1988).

A Mephisto, az első Oscar-díjas magyar játékfilm hőse a színész Höfgen, aki úgy próbál fennmaradni egy embertelen világban, hogy tehetségét alárendeli a megfelelni akarásnak, s végül az emlékezetes zárójelenetben képletesen és valóságosan is elvész a hatalom fényében. Ez a téma jelenik meg a másik két filmben is, más korban, más alkatokkal, s mindkettő rákerült az Oscar-jelöltek ötös listájára. Szabó műveinek középpontjában a bizalom, a tisztesség, egymás vállalása áll, életművének sajátossága, hogy gyakran térnek vissza tárgyak, nevek, motívumok.

A Találkozás Vénusszal (1990) a párizsi Tannhäuser-rendezés élményeiből született, a rendszerváltás keserű tapasztalatait vitte vászonra az Édes Emma, drága Böbe (1991). Az 1998-ban forgatott A napfény íze a magyar zsidó Sonnenschein-Sors család történetén keresztül teszi fel a kérdést: szükséges-e, szabad-e a természetes asszimiláció mellett az identitást is feladni. A film három kategóriában kapott Európai Filmdíjat, 2000-ben az amerikai kritikusok szövetsége az év tíz legjobb filmje közé választotta.

Két színházi rendezés után, 2001-ben készítette el a Szembesítést, a nácibarátsággal vádolt zseniális német dirigens, Wilhelm Furtwängler 1945-ös igazoltatási eljárásáról, ismét a felelősség kérdését boncolgatva. A Maugham műve nyomán készült, a színház világában játszódó Csodálatos Júliát 2004-ben az Európai Filmakadémia legjobb rendezői díjára jelölték. 2006-ban készített ismét magyar filmet Móricz Zsigmond Rokonok című regényéből. Közvetlenül a bemutató előtt került nyilvánosságra, hogy a rendező 1957 és 1963 között jelentett a belső reakció elhárításával foglalkozó II/5-ös ügyosztálynak, a hírhedt III/III elődjének, s a műveiben annyiszor körüljárt kérdések egyszerre életrajzi adatok lettek.

Hosszabb ideig tervezte Glenn Close társaságában a 19. századi Írországban játszódó Alfred Nobbs című filmet, de végül csak a 2011-ben leforgatott filmdráma egyik forgatókönyvírója lett. 2012-ben készítette Szabó Magda nagysikerű Az ajtó című regényének adaptációját, amelyben újfent a bizalom és az elfogadás témakörét boncolgatta. Hosszú évek után, 2017 áprilisában rendezett újra színházban: a Vígszínházban Simon Stephens Távoli dal című monodrámáját vitte színre.
    
1970-től szemináriumot vezetett, 1985 és 1989 között egyetemi tanárként oktatott a Filmművészeti Egyetemen, 1980-ban az Európai Filmrendezők Szövetsége választotta elnökévé, 1991-től az Európai Filmművészeti Akadémia alelnöke volt, 1992-ben a Széchenyi Irodalmi és Művészeti Akadémia alapító tagjai közé tartozott.

    
Munkásságát számos hazai és nemzetközi kitüntetéssel ismerték el. A Balázs Béla-díjat 1967-ben, a Kossuth-díjat 1975-ben kapta, 1982-ben lett érdemes, 1985-ben kiváló művész. A Joseph Pulitzer Emlékdíjat 1996-ban kapta a Magyar Televízió Százéves a mozi sorozatának elkészítéséért. 2001-ben a Magyar Hírlap szavazásán az Év emberének választották, 2004-ben Prima-díjban, 2007-ben Jubileumi Prima Primissima Díjban részesült, ugyanebben az évben a Magyar Mozgókép Mestere címmel tüntették ki. 2013-ban elnyerte a 10. Jameson CineFest életműdíját, s életműdíjjal tüntette ki a tallinni Black Nights Filmfesztivál. 2014-ben a nemzet művésze lett, s átvehette a német rendezők szövetségének (BVR) életműdíját.
    
Az idei belgrádi filmfesztiválon a FEST életműdíját veheti át, a Magyar Filmhét február 8-án a Bizalom digitálisan felújított változatának vetítésével kezdődött. Az idei Berlini Filmfesztivál elé időzítve ünnepi vetítéssorozattal köszöntötték a rendezőt, hat filmjét vetítették le, és pódiumbeszélgetéseket tartottak vele. Kétféle rendező van – mondta egyszer –, az egyik azért mesél el egy történetet, mert mindenáron filmet akar csinálni, a másik pedig azért csinál filmet, mert mindenáron el akar mesélni egy történetet. Ő magát az utóbbihoz sorolja.