A Virginia állambeli Richmondban született Shirley MacLaine Beaty néven (keresztneve tisztelgés a híres gyerekszínész, Shirley Temple előtt), öccse a szintén Oscar-díjas színész-rendező Warren Beatty. Szinte előbb tudott táncolni, mint járni, egész kiskorától balettezett, a tánc annyira magával ragadta, hogy egyszer törött bokával táncolta végig az előadást. Idővel nyilvánvaló lett, hogy magassága miatt soha nem lehet balerina, mégis ragaszkodott a szerepléshez. Csatlakozott a középiskolai pomponlányok csapatához és a színjátszó körhöz. Egy szünidőben a Broadway egyik színházában volt kartáncos. Érettségi után visszatért a színpadra, immár elhagyva nevéből a "Beaty" tagot. Élete úgy alakult, mint egy igazi tündérmese: az egyik darabban a főszereplő megsérült, neki kellett beugrania, és a nézőtéren éppen ott ült Hal B. Wallis producer, aki azonnal szerződtette a Paramount Pictures vállalathoz.

A filmvásznon 1955-ben Alfred Hitchcock Bajok Harryvel című filmjében debütált, amely a legendás rendezőnek ugyan nem legsikerültebb filmje, de a fiatal színésznő számára remek alkalom volt, hogy megcsillantsa tehetségét. Pezsgett, tiszteletlen volt és csábító, remek alakításáért 1955-ben megkapta a legjobb új csillagnak járó Golden Globe-díjat. A következő évben hindu hercegnőt játszott a Nyolcvan nap alatt a Föld körül című Verne-regény filmváltozatában, 1958-ban pedig már Oscar-díjra jelölték a Rohanva jöttek című alkotásért. A Vincente Minelli rendezte film, amelyben partnere Frank Sinatra volt, pontosan adta vissza a háború utáni "elveszett nemzedék" életérzését, egy eltűnt kor hangulatát. Két évvel később ismét esélyes volt az Oscar-díjra a Legénylakás című, Billy Wilder rendezte komédiában Jack Lemmon oldalán nyújtott alakításáért, de a kitüntetést végül Elizabeth Taylor halászta el előle, míg ő Golden Globe- és BAFTA-díjjal vigasztalódhatott.

Wilder 1961-es, A gyerekek órája (Végzetes rágalom) című drámájában egy tanárnő szerepét osztotta rá, akit egy lánytanítványának ármánykodása miatt elbocsátanak, mert azt a pletykát terjeszti tanárairól, hogy leszbikusak. A keletkezésének idejében merész témájúnak számító filmben a másik tanárnőt Audrey Hepburn alakította. 1963-ban az Irma, te édes című moziban újra együtt dolgozott Jack Lemmonnal és Billy Wilderrel, jutalma egy újabb Golden Globe-díj lett. 1967-ben az olasz rendező, Vittorio de Sica megkeresésére elvállalta A nő hétszer című felhőtlen komédia főszerepét, amelyben Peter Sellersszel és Michael Caine-nel játszott együtt. 1972 és 1977 között nem filmezett, inkább utazgatott. Bejárta Kínát, Kubát, Japánt, Pakisztánt és Indiát, az általa rendezett Az ég másik fele: Kínai emlékirat című dokumentumfilmjéért Oscarra jelölték. 1976-ban azért még bezsebelt egy Emmy-díjat a Gypsy in My Soul című tévéfilmért. A filmvászonra visszatérve az 1977-es, Fordulópont című drámában visszavonult balett-táncosnőt alakított, a szerepbe saját élettapasztalata alapján teljesen bele tudott helyezkedni.

A csúcsra 1983-ban a Becéző szavak című filmmel ért fel, amely végre meghozta számára a filmszakma legnagyobb elismerését, a legjobb női főszereplő kategóriában átvehette az Oscar-díjat. Öt évvel később újabb Golden Globe-díjat kapott a Madame Sousatzka című zenés darabért. 1989-ben az Acélmagnóliákban Julia Roberts oldalán egy állandóan rosszkedvű, mindig gyanakvó idősödő nőt játszott nagy élvezettel, mert szavai szerint ezekből a tulajdonságokból ő is jó adaggal rendelkezik. 2000-ben rendezőként is bemutatkozott a Bruno című filmmel, melynek hőse egy kisfiú, aki nem tud és nem is akar olyan lenni, mint a többiek. Shirley MacLaine hetvenedik életévén túl is keresett maradt, korának megfelelően idősödő asszonyokat játszott a Földre szállt boszorkányban vagy az Azt beszélik című vígjátékban, 2008-ban a koros Coco Chanelt alakította a divattervezőnő életéről készült filmben. 2013-ban a Walter Mitty titkos élete című romantikus kalandfilmben láthatta a magyar közönség. Egy sor vígjátékot és romantikus filmet forgatott azóta, 2014-ben az Elsa and Fred című romantikus darabban bizonyította, hogy a szerelem nincs korhoz kötve, majd 2016-ban a Wild Oatsban sziporkázott Jessica Lange és Demi Moore oldalán. Egy évvel később került a mozikba Az utolsó szó, melynek Los Angeles-i bemutatóján korát meghazudtolva pózolt filmbeli partnere, Amanda Seyfried mellett.

Szerelmi élete botrányoktól mentes, de annál mozgalmasabb volt. Nemrégiben a rá jellemező szabadszájúsággal mesélte, hogy volt olyan nap, amikor három szerelménél is járt. Még pályakezdőként ment hozzá Steve Parker rendező-producerhez, akivel huszonnyolc évig élt házasságban, ha nem is együtt, mert a viszony sokáig távkapcsolatként működött; Parkertől egy lánya született. Úgy érzi, férje volt élete nagy szerelme, pedig a szerelmek hosszú sorában ott szerepel Frank Sinatra, Robert Mitchum, Dean Martin, Danny Kaye, Yves Montand, valamint Olof Palme egykori svéd kormányfő is. Érdekes módon Jack Lemmon és Jack Nicholson, akik mellett élete legjelentősebb szerepeit játszotta, kimaradtak a sorból, és a színésznőt saját bevallása szerint a legmélyebb érzelmi kapcsolat testvéréhez, Warren Beattyhez fűzi. Shirley MacLaine filmszerepein kívül nagy feltűnést keltett spirituális utazásaival, az ufók és a New Age iránti érdeklődésével, valamint azzal, hogy rendíthetetlenül hisz a meditációban és az újjászületésben, és e témákról több könyvet is írt. Számtalan díja mellett 2012-ben megkapta az Amerikai Filmintézet életműdíját, méltatását Meryl Streep mondta el, 2013-ban az amerikai kultúrában betöltött szerepéért a Kennedy Center életműdíját is átvehette.