Szmuel (Schmuel) Gelbfisz néven, egy szegény varsói zsidó gyermekeként jött a világra. Apja halála után, tizenhat évesen gyalog indult szerencsét próbálni, és Angliában két év alatt munkával, koldulással, olykor lopással sikerült annyi pénzt összekuporgatnia, hogy áthajózhasson Amerikába. Az Újvilágban új életét Samuel Goldfish néven, kesztyűgyári takarítóként kezdte, de hamar a vállalat legsikeresebb ügynökévé, majd tulajdonosává küzdötte fel magát. Üzletemberként nagy lehetőséget látott a még gyerekcipőben járó filmgyártásban. 1913-ban sógora, Jesse L. Lasky és Cecil B. DeMille társaságában közös filmvállalatot alapított, ebből nőtt ki a Paramount stúdió. Első filmjük az 1914-ben forgatott Az asszonyember című alkotás, az első egészestés hollywoodi filmek egyike volt.

Házasságának felbomlása után sógorával is szakított, és a Broadwayn producerként ténykedő Selwyn testvérekkel létrehozta a Goldwyn Pictures vállalatot. A cég elnevezése az alapítók nevének összeolvasztásából született, és annyira megtetszett neki, hogy 1918-ban hivatalosan is felvette.

Az újdonsült Sam Goldwynnek egyre nagyobb gondot okozott a gyorsan terjeszkedő stúdió irányítása, a befektetők és a partnerek szövevényes hálójából végül úgy menekült ki, hogy szövetséget kötött a Metro stúdióval és Louis B. Mayer produkciós társaságával. Az így létrejött Metro-Goldwyn-Mayer (MGM) stúdió vezetésében egy percig sem vett részt, de a Goldwyn „cégjelzést” meghagyta társai számára. Pályafutását 1923-ban független producerként folytatta. A nagyokkal ellentétben az volt az elképzelése, hogy egyszerre csak egy produkciót készít el, de azt jó minőségben. Miközben a független producerek zöme gyorsan kénytelen volt lehúzni a redőnyt, Goldwyn több mint harminc éven át állta a viharokat.

Mintegy hetven filmnek volt a producere, a legjobb rendezőket, operatőröket és színészeket szerződtette, ő indította el egyebek között Gary Cooper, David Niven és Bánky Vilma (az Újvilágban Vilma Banky) karrierjét, több filmjének volt William Wyler a rendezője. Goldwyn volt a producere többek között az Üvöltő szelek (1939), a Bette Davis főszereplésével készült A kis rókák (1941) és a nyolc Oscar-díjjal jutalmazott Életünk legszebb évei (1946) című filmeknek. Nyolc alkotása kapott Oscar-jelölést a legjobb film kategóriában, de közülük csak az utóbbi nyert, és az ebben szereplő Harold Russell (aki a második világháborúban mindkét kezét elvesztette) máig az egyetlen, aki ugyanazon filmszerepért két Oscar-díjat kapott, a mellékszereplőként nyert aranyszobrocska mellett speciális Oscarral is jutalmazták.

A második világháború után felgyorsult világgal, a technológia fejlődésével, a rádiózás és televíziózás berobbanásával már nem tudott megbirkózni. Nem érzett rá a közönség ízlésére, sorra szalasztotta el a lehetőségeket, és végül önként vonult nyugdíjba. A szakmától szépen búcsúzott: utolsó filmje, a Sidney Poitier, Dorothy Dandridge és Sammy Davis Jr. főszereplésével 1959-ben forgatott Porgy és Bess a legjobb musical vagy vígjáték kategóriában Golden Globe-díjat nyert, és 2011-ben felkerült az amerikai filmes örökség listájára.

„Hollywood magányos farkasa” 1946-ban megkapta az amerikai filmakadémia Irving G. Thalberg-emlékdíját (a kitüntetésre 1938-ban is jelölt volt, amikor a díj történetében első és utolsó alkalommal nyilvánosságra hozták az esélyesek nevét, akkor azonban Hal B. Wallis producer győzött), 1957-ben a Jean Hersholtról elnevezett humanitárius Oscar-díjat ítélték neki. 1971-ben Richard Nixon elnöktől a legmagasabb polgári kitüntetést, az Elnöki Szabadságérmet, halála előtt egy évvel a Golden Globe-gálán a Cecil B. DeMille életműdíjat vehette át.

Samuel Goldwyn kilencvennégy évesen, 1974. január 31-én halt meg Los Angelesben. A nevét viselő MGM stúdió jelképe a filmjei előtt fejét félrebillentve üvöltő oroszlán, amelyet a Goldwyn stúdió már 1917-től használt. (Mivel akkor még némafilmeket gyártottak, a vadállat természetesen még csak szemlélődött, először 1928-ban, gramofonról bődült el.) Az idők során hét oroszlán tűnt fel a vásznon, az azonban csak városi legenda, hogy az első a felvételt követő napon felfalta idomárját. Leo, az MGM kabalaoroszlánja 2014-ben, a cég alapításának 90. évfordulóján első vadállatként hagyta ott mancslenyomatát a hollywoodi TCL Chinese Theatre előtt. A Hírességek sétányán Samuel Goldwynnak is van csillaga, és nevével díjat is alapítottak forgatókönyvírók számára. Nevét Los Angelesben hatalmas színház is őrzi, hagyományosan itt jelentik be minden évben élő adásban az Oscar-díjra jelöltek listáját. A filmmogul 2015-ben elhunyt fia producerként a független filmmozgalom egyik vezéregyénisége volt, és több unokája is a családi hagyományt folytatva a filmes pályát választotta.