Moszkvában született Oroszország egyik leghíresebb művészcsaládjában: déd- és nagyapja is festőművész, apja, Szergej Mihalkov író, aki a szovjet himnusz két változatának, majd a jelenlegi orosz himnusznak is a szövegét írta, anyja, Natalja Koncsalovszkaja neves író és műfordító volt. Ilyen családi háttérrel Nyikita és nyolc évvel idősebb bátyja, Andrej szinte törvényszerűen a művészi pályát választotta. Kezdetben mindketten a zenével próbálkoztak, ám hamar rájöttek, hogy nem ez az igazi világuk. Nyikita a színművészethez vonzódott inkább, ifjabb éveiben a Sztanyiszlavszkij Színház gyermekstúdiójában játszott. 1963-ban beiratkozott a moszkvai Scsukin Színiiskolába, de egy évvel később a híres VGIK, a Moszkvai Állami Filmművészeti Főiskola második évfolyamán folytatta tanulmányait Mihail Romm tanítványaként.

Első rövidfilmjét Hazatérek címmel főiskolásként forgatta 1968-ban. Hat évvel később készítette el első egész estés filmjét, az Idegenek között című "vadnyugatias" polgárháborús kalandjátékot. Kiemelkedő sikert második nagyjátékfilmjével, az 1976-os A szerelem rabja című alkotással aratott, amely a régi idők mozijáról festett mozgalmas, szórakoztató és nosztalgikus képet. A hetvenes évek végén filmjei alapanyagául irodalmi műveket választott: Csehov-motívumok alapján született meg az Etűdök gépzongorára, amely 1977-ben elnyerte a San Sebastián-i Filmfesztivál Nagydíját, majd következett az Oblomov néhány napja, Goncsarov regényének megrendítő erejű tolmácsolása. Ezzel egy időben készült el az Öt este című filmje is, amelynek alapjául Alekszandr Vologyin drámája szolgált.

A nyolcvanas évek elejétől a jelenkor került figyelmének középpontjába. 1981-ben elkészítette suksini hangvételű vígjátékát, a Pereputtyot, majd 1983-ban a Tanúk nélkül című torokszorító családi drámát. Következő rendezői korszakában elsősorban külföldi közreműködéssel forgatott. 1986-ban olasz koprodukcióban készült a Fekete szemek című szatirikus alkotása Marcello Mastroiannival a főszerepben, aki ezért az alakításáért a cannes-i filmfesztiválon megkapta a legjobb férfiszínésznek járó díjat. 1990-ben olasz-svájci közreműködéssel rendezte meg az Autóstopot, rá egy évre pedig francia koprodukcióban az ázsiai sztyeppéken játszódó Urgát. Ez utóbbi 1991-ben elnyerte a velencei filmfesztivál nagydíját, az Arany Oroszlánt, 1993-ban a berlini Európai Filmakadémia nagydíját, a legjobb európai filmnek járó Félix-díjat, és Oscar-díjra is jelölték.

Az értékes szobrocskát következő alkotása, a sztálini korszakról szóló 1994-es Csalóka napfény kapta meg, amelynek főszerepét maga Mihalkov játszotta. A film folytatását 2010-ben mutatták be Oroszországban és Cannes-ban, de az orosz kritika fanyalogva fogadta. Még lesújtóbb kritikákat kapott a harmadik rész, a Citadella, amely azzal is botrányt kavart, hogy orosz részről Oscar-díjra jelölték, a bennfentesek szerint pusztán azért, mert a jelölő bizottságban a Mihalkov-féle filmakadémia befolyása érvényesült.

Kedvezőbb volt a fogadtatása az 1999-es Szibériai borbély című romantikus szerelmi történetének, illetve a 2007-ben bemutatott 12 című politikai krimijének. 2014-ben készült el, Ivan Bunyin hasonló című regényéből a Napszúrás című filmje. Az 1920-as években játszódó mű szakmai berkekben meglehetősen vegyes fogadtatásban részesült, annak ellenére, hogy az illetékes orosz filmművészeti bizottság ismét az ő filmjét nevezte a legjobb idegen nyelvű film Oscar-díjra.

Mihalkov szívesen vállal szerepet saját filmjeiben, de forgatott már Georgij Danyelijával, Jancsó Miklóssal, Eldar Rjazanovval, valamint fivére, Andrej Mihalkov-Koncsalovszkij több filmjében is szerepet kapott.

Tevékenyen részt vesz az orosz közéletben is, bár ezzel nem mindig arat osztatlan sikert. A magát a szovjet időkben is mindig orosznak valló, mélyen vallásos rendező 1994-ben alapító tagja volt az Egyetértés Oroszországért elnevezésű konzervatív mozgalomnak. Közismerten szoros szálak fűzik a hatalom legmagasabb köreihez, nyíltan hivalkodik az orosz elnökhöz, Vlagyimir Putyinhoz fűződő barátságával. 2000-ben védelmébe vette Moszkva csecsenföldi hadjáratát, 2014-ben kiállt Putyin Ukrajna-politikája mellett, s emiatt az ukrán hatóságok megvonták tőle a beutazási engedélyt.

Az üzleti életben is sikeres, 2012-ben társtulajdonosa lett az egyik legjelentősebb oroszországi gyémántbányának. Mihalkov kétszer nősült, az első házasságából származó fia producer lett, a második házasságából született gyermekei (fia és két lánya) színészi pályára léptek.