Ninnian Joe Yule Jr. néven született New Yorkban, ahol színész szülei akkor rendkívül népszerű vaudeville (zenés bohózat) darabokban szerepeltek. Nem csoda, ha már tizenöt hónaposan a világot jelentő deszkákra lépett, pontosabban totyogott az ő méretére készített szmokingban. Szülei négyévesen elváltak, s anyja magával vitte Hollywoodba, ahol először hatévesen, dohányzó törpeként állt a kamera elé. A következő évben egy meghallgatás után elnyerte a Csendes komédia című burleszk-sorozat főszerepét, s hét éven keresztül alakította a képregényhős Mickey McGuire-t. A sorozat annyira sikeres volt, hogy megpróbálta hivatalosan is felvenni a Mickey McGuire nevet, de a képregény kiadója beperelte, ezért vezetéknevét először Looney-ra, majd Rooney-ra változtatta. A színész előszeretettel terjesztette, hogy róla kapta nevét a világ egyik leghíresebb rajzfilm-figurája: az éppen egy egér karakteren dolgozó Walt Disney vele találkozva döntött a Mickey név mellett, bár Disney ezt mindig tagadta. Rooney nem csak a színészetben volt rendkívül tehetséges, kiválóan énekelt, táncolt, dobolt és zongorázott is.

A leghíresebb filmsztárok oldalán forgathatott, nagynevű rendezők irányításával, szárnyára kapta a világhír. Karrierjének fontos állomása volt 1937-ben a Családi ügy című filmben a rokonszenves kamasz, Andy Hardy megformálása, a karaktert a filmstúdió számára is váratlan siker nyomán 1956-ig húsz folytatásban keltette életre. A sorozat egyik első darabjában, 1938-ban szerepelt először együtt a kor másik nagy gyermek filmcsillagával, Judy Garlanddal, akivel a való életben is barátok lettek és több nagysikerű zenés-táncos filmet forgattak. Rooney karrierje csúcsán három egymást követő évben - 1939, 1940 és 1941 - a legjobban fizetett férfi színész volt, akinek a neve önmagában garancia volt a kasszasikerre.

A második világháború utolsó időszakában, 1944-ben bevonult és 21 hónapon át szolgált a hadseregben. Természetesen nem küldték a frontra, a katonákat szórakoztatta, nem egyszer a hadműveletek helyszínén. Hollywoodba visszatérve csalódottan kellett tapasztalnia, hogy a tinédzser-szerepekből kiöregedett, s alacsony (157 centis) termete miatt főszerepeket sem nagyon ajánlottak neki. Ő nem adta fel, minden feladatot elvállalt: volt narrátor, színházi turnékon vett részt, éjszakai klubokban lépett fel, nem túl sikeres filmek epizódszerepeit alakította, 1954-től saját tv-show-val jelentkezett. Karrierje mégis tartósan lefelé ívelt, alig néhány említésre méltó szerepe volt olyan filmekben, mint A merész és a bátor, Álom luxuskivitelben, Ez egy bolond, bolond, bolond világ. A hetvenes évektől filmes és tévés karakterszerepekben és a Broadway színpadán sikerült számára a visszatérés. Egészen haláláig forgatott, karrierje az egyik leghosszabb a show-bizniszben, 88 év alatt háromszáznál több filmben szerepelt. A halál 93 éves korában, 2014. április 6-án érte hollywoodi otthonában.

Ha művészi teljesítményével nem is mindig, viharos magánéletével folyamatosan sikerült a média érdeklődését fenntartania. Egy időben keményen ivott, szerencsejáték-szenvedélye miatt nemcsak eljátszotta a megkeresett dollármilliókat, hanem súlyos adósságokat is csinált. Megesett, hogy egyetlen este mai értéken félmillió dollárt veszített Las Vegasban, élete végén kétszer ment csődbe, az utána maradt mindössze 18 ezer dollár még adósságait és orvosi számláit sem fedezte.

Külsejét ő maga nem tartotta sokra, önéletrajzában így jellemezte magát: "Gnóm csodagyerek voltam – félig ember, félig kobold, ember-gyermek, gyermek-ember. Úgy próbáltam alacsony testalkatomat kipótolni, hogy magas, gyönyörű nőkkel randevúztam." A nők mégis bomlottak utána, számtalan kapcsolata mellett nyolcszor nősült és tizenegy gyermeke volt, első felesége, a szexbomba Ava Gardner azt mondta róla róla: "Úgy ment át a nőkön, mint egy forró kés a karamellán".

Díjakkal, kitüntetésekkel nem kényeztették el, de 1938-ban tiszteletbeli ifjúsági Oscar-díjat kapott (az 1961-ben megszűnt kategóriának 11 díjazottja volt), 1983-ban pedig életmű Oscar-díjat vehetett át. 1964-ben és 1981-ben Golden Globe-díjjal, 1981-ben Emmy-díjjal tüntették ki, a hollywoodi Hírességek sétányán négy csillaga is van. A magyar nézők utoljára 2014-ben az Éjszaka a múzeumban: A fáraó titka című filmben láthatták, az apró termetű idős őr, Gust szerepében.