Molnár Miklós néven Szekszárdon született, s a folyton megújuló pannon táj egész életére és művészetére hatással volt. Másik meghatározó élménye a zene volt, kisgyermekkorában Bartók első feleségétől, Ziegler Mártától tanult zongorázni, a Mikrokozmosz darabjain át látta és ismerte meg a zene világát, amelynek szigorúan komponált egyszerűsége prózaírói munkásságára is hatott.

1942-ben a Pázmány Péter Tudományegyetem jogi karán szerzett diplomát. Már az egyetemi évek alatt megjelent néhány novellája és verse. Az egyetem után Párizsba, a Sorbonne-ra készült, hogy ott folytasson irodalmi stúdiumokat, ám 1943-ban behívták katonának. A háború kegyetlenségével, teljes abszurditásával való szembesülése szökésre késztette, hadiszökevényként szerb, majd szovjet fogságba esett. Kiszabadulása után hazatért, és fizikai munkásként dolgozott, volt terménybegyűjtő, burgonyabiztos és malomellenőr is.
1947-48-ban Szekszárdon lapszerkesztő lett. Megjelent első novelláskötete, a Vadvizek, amelyet már Mészöly Miklós néven publikált. Ekkoriban ismerkedett meg Polcz Alaine pszichológus-tanatológussal, a magyar Hospice-mozgalom egyik meghatározó alakjával, akit 1949-ben feleségül vett. Legendás kapcsolatuk megrendítő dokumentuma a 2017-ben megjelent A bilincs a szabadság legyen című kötet, amely az 1948 és 1997 közötti levelezésüket tartalmazza.

1947-48-ban lapszerkesztő lett. Jobbról a második Mészöly Miklós (Fortepan / Hunyady József )

Házasságkötésük után végleg Budapestre költöztek, Mészöly 1951-52-ben a Bábszínházban volt dramaturg. 1952-ben munkanélküli lett, az ezt követő időszakban a Magyar Rádió gyermek- és ifjúsági osztályán vállalt feketemunkát, elsősorban meséket írt. 1956-ban vált szabadfoglalkozású íróvá, ugyanebben az évben jelent meg első jelentős műve, a solymásztelepen játszódó Magasiskola című kisregény, amelyből 1970-ben Gaál István rendezett nagysikerű filmet. 1956-ban Mészöly is részt vett az Írószövetség követeléseit rögzítő Nyilatkozat megfogalmazásában, emiatt a forradalom után elhallgatásra kényszerült.

Bánffy György a Magasiskola forgatásán (forrás: MTI)

1963-ban a pécsi Jelenkor című folyóirat közölte Az ablakmosó című, Mészöly által "vasárnapi keserűjáték" műfaji megjelöléssel illetett darabját, amelyet ugyanabban az évben a miskolci színház is műsorára tűzött. A darab politikai botrányt kavart, így két előadás után le kellett venni a színről. Két évvel később Mészöly hiába jelentkezett a Szépirodalmi Kiadónál Az atléta halála című regényével, nem engedték publikálni, így először Franciaországban adták ki. A teljesítményt hajszoló civilizációs életforma bukásáról szóló mű idehaza csak 1966-ban jelent meg. Egy évvel később publikálta a Jelentés öt egérről című elbeszéléskötetét, amelynek címadó novellája megrendítő tanulmány az ember végletes kiszolgáltatottságáról, a holokauszt gyalázatáról.

1968-ban ő is a csehszlovákiai beavatkozást ellenző írók közt volt, s ekkor jelent meg a bibliai történetet feldolgozó Saulus című regénye.

A Charta '77 aláírása után az akkor induló fiatal ellenzéki írónemzedék szellemi vezetője lett (MTI Fotó: Molnár Edit)

1976-ban jelent meg a Film című regénye, amelyet a hivatalos kritika részéről éles támadások értek. A filmszerűen megjelenő történet, egy idős házaspár valóságos budai sétája századokat átfogó történelmi időutazássá válik, amelynek során az író a történelmet végtelen erőszaksorozatnak mutatja. A regényből 2000-ben Surányi András rendezett filmet, amelyben az idős házaspár szerepét két színészóriásra, Temessy Hédire és Darvas Ivánra osztotta.

A Charta '77 aláírása után Mészöly az akkor induló fiatal ellenzéki írónemzedék szellemi vezetője lett. A hetvenes-nyolcvanas években esszékötetei is megjelentek (A tágasság iskolája, Érintések), amelyekben a filozófiához, a művészethez való viszonyáról vallott. 1979-ben a Bunker című kötetben drámáit közölte, 1981-ben verseskötettel jelentkezett, Esti térkép címmel.

A jelenségek szerkezete, az emberi létezés végső kérdései foglalkoztatták (Fortepan / Szalay Zoltán 1975)

1986-ban Déry Tibor-díjjal tüntették ki. Két évvel később Magyar Művészetért Díjat és Örley-díjat kapott, s 1989-ben a Volt egyszer egy Közép-Európa című elbeszéléskötetét Az Év Könyve Díjjal jutalmazták.

1989 után több közéleti funkcióit is vállalt: 1989-től a Magyar Napló munkatársa volt, 1990-ben beválasztották az Írószövetség elnökségébe, ebben az évben Kossuth- és Kortárs-díjat is kapott, egy évvel később a Budapesti Magisztrátus tagja lett, 1991 és 1994 között alapító elnöke volt a Széchenyi Irodalmi és Művészeti Akadémiának, 1993-ban a Demokratikus Charta és a Hadkötelezettséget Ellenzők Ligája szóvivője, a Magyar Helsinki Bizottság elnöke volt.

A kilencvenes évek elején súlyosan megbetegedett, ám szenvedéseit méltósággal, bölcs rezignáltsággal viselte. 2001. július 22-én halt meg Budapesten. Esterházy szavaival szólva Mészölyt 

A jelenségek szerkezete, az emberi létezés végső kérdései foglalkoztatták, ezt fogalmazta meg minden művében rendkívül szabatos nyelven.

2002-ben alakult meg a nevét viselő egyesület, amely 2004-ben Mészöly Miklós-díjat alapított az új szellemű irodalom támogatása érdekében, első díjazottja Márton László író volt. 2005-ben szülővárosában, Szekszárdon emlékházat avattak, amely az Irodalom Háza-Mészöly Miklós Múzeum nevet viseli.

Írógépe és dolgozószobája a róla elnevezett szekszárdi múzeumban (MTI Fotó: Kálmándy Ferenc)