New Yorkban született, apja reklámszakember volt, anyja Hitchcock kedvenc színésznője, Tippi Hedren, a Madarak főszereplője. Szülei válása után egy kaliforniai farmon élt a nagymacskák iránt rajongó anyjával és nevelőapjával, akik ekkoriban filmekben szerepeltetett állatokat neveltek. Vélhetően ők készítették el minden idők legveszélyesebb filmjét is, amely azt mutatta be, hogyan élnek együtt több tucat „háziasított” oroszlánnal. (A film egyébként a kasszáknál csúfosan megbukott.) Melanie már néhány hónapos korában feltűnt egy reklámban, ettől kezdve folyamatosan kamera előtt állt. Tizennégy éves volt, amikor egy forgatáson megismerkedett az akkor huszonkét éves Don Johnsonnal (aki a filmben anyja partnere volt). Egymásba szerettek, öt év múlva összeházasodtak, de fél év múlva el is váltak. A fiatal szőkeség a modellvilágban próbálta ki magát, majd Johnson javaslatára filmszerepeket is vállalt. Alakítása az Arthur Penn rendezte, 1975–ös Éjszakai lépésekben – Gene Hackman partnereként – Hollywood figyelmét is felkeltette. Pályája felívelésével párhuzamosan vált a drog és az alkohol rabjává, ráadásul súlyos autóbalesetet szenvedett, évekre eltűnt.

 A nyolcvanas évek elején – filmajánlatok híján – a televízióban próbálkozott, és megismerkedett második férjével, Steven Bauerrel. Ő segített neki megszabadulni az italtól és a kábítószertől, és ő beszélte rá, hogy vegyen órákat a híres színészpedagógustól, Stella Adlertől. A képzés sikeresnek bizonyult, mert 1984–ben Brian De Palma kínált neki szerepet az Alibi test című thrillerben, alakítása pedig annyira elnyert Jonathan Demme tetszését, hogy meghallgatás nélkül adta oda neki Lulu szerepét a Valami vadságban. 1985–ben megszületett a színésznő első gyermeke, de ez sem tudta megmenteni házasságát. Második válását követően újból Don Johnsonnal kezdett kapcsolatot (akivel a Miami Vice sorozat egyik részében együtt szerepeltek), de a románc ezúttal sem tartott sokáig. 1988–ban Harrison Ford és Sigourney Weaver oldalán hatalmas sikert aratott a Dolgozó lány című filmben, megkapta a Golden Globe–díjat, BAFTA– és Oscar–díjra jelölték (az aranyszobrocskát Jodie Foster halászta el előle A vádlottak című alkotásért). A sikerek ellenére újból rákapott a drogokra és az alkoholra, de még időben jelentkezett elvonókúrára, a klinikára menet kért segítséget Don Johnsontól. Ismét összeházasodtak, 1989–ben megszületett lányuk, Dakota (A szürke ötven árnyalata című erotikus alkotás főszereplője).

Szenvedélyeitől megszabadult ugyan, de korábbi sikereit nem tudta megismételni. Változó színvonalú alkotásokban játszott, mint a Hiúságok máglyája, az Idegen közöttünk, a Felhők közül a Nap, a Senki bolondja, a Mullholland – gyilkos negyed. 1995–ben a Hárman párban című vígjáték forgatása során ismerkedett meg harmadik férjével, a spanyol Antonio Banderasszal, akit a féltékeny színésznő a következő évben Budapestre is elkísért az Evita forgatására. Melanie néhány évvel később újra felkereste a magyar fővárost, egy márkás óra reklámkampányához fotózott nálunk. 1997–ben megszületett közös gyermekük, Stella del Carmen. Egy ideig úgy tűnt, végre révbe ért, de Griffith negyedik házassága is válással végződött, a keresetet ő nyújtotta be 2014–ben kibékíthetetlen ellentétekre hivatkozva.

Az elmúlt évtizedekben együtt dolgozott Antonio Banderas (Tűzforró Alabama, Automata) mellett Jeremy Ironsszal (Lolita) és Woody Allennel (Sztárral szemben). Kiemelkedő sikert csak 1998–ban a Még egy nap a Paradicsomban című filmben James Woods oldalán, és 2000–ben a Cecile B. DeMented című filmben ért el, 1999–ben az RKO 281 című tévéfilmért Emmy–díjra jelölték. Az utóbbi évtizedben játszott a Kés/alatt és a Hawaii Five O című sorozatokban és több rajzfilmfigurának kölcsönözte hangját.

A szerencsétlen szerepválasztásairól is híres színésznő háromszor kapta meg a „legpocsékabb” alakításnak járó Arany Málnát. Bár meghallgatták, végül nem ő kapta a Flashdance, a Kétségbeesve keresem Susant és a Végzetes vonzerő főszerepét. 2003–ban nagy sikerrel debütált a Broadwayn a Chicago című musical felújított változatában, a hírek szerint legközelebb Mrs. Robinson lesz a Diploma előtt című nagysikerű film színpadi változatában. Az 1990–es években reklámfilmet forgatott a Revlon kozmetikai cég számára, azzal a szlogennel: „Ne tagadja le korát, hanem vegye fel a harcot ellene!” Ami az ő szájából nem hangzott igazán hitelesnek, mert az utóbbi évtizedben nem túl sikeres plasztikai műtétjei kapcsán került reflektorfénybe. A színésznő 2001–ben életműdíjat vehetett át a cannes–i filmfesztiválon, és több jótékonysági eseményhez is nevét adta. 1975–ben ő, 2006–ban lánya, Dakota Johnson volt Miss Golden Globe (a szerepre hagyományosan híres színészszülők gyermekeit kérik fel), anyát és lányát rajtuk kívül még nem érte ez a megtiszteltetés.