Az Indiana állambeli Marionban látta meg a napvilágot, családja ötéves korában Los Angelesbe költözött. Kilencévesen elvesztette anyját, akihez rendkívül közel állt, ettől kezdve nagynénje és nagybátyja nevelte egy farmon az Indiana állambeli Fairmount városka közelében. A középiskola után a Kaliforniai Egyetem jogi karának hallgatója lett, de egy szemeszter után a dráma szakra váltott, és James Whitmore színésziskolájába is beiratkozott. 1951-ben aztán apja haragját kiváltva félbehagyta tanulmányait, hogy főállású színész legyen.

Sikerült elcsípnie néhány reklámszerződést és kisebb szerepet, de Hollywoodhoz legközelebb a CBS stúdió parkolóőreként jutott. Mentora, Whitmore tanácsára 1951-ben New Yorkba költözött, ahol tévéshowk háttérembereként dolgozott, majd sikerült bekerülnie Lee Strasberg híres színészműhelyébe. 1952-ben kapta első főszerepét a Broadwayn a See the Jaguar című, alig öt előadást megélt darabban, amely egy tizenhat éves fiúról szól, akit háborodott anyja egy jégverembe zár, 1954-ben a The Immoralist című drámában egy arab dzsigolót játszott. Ekkor fedezte fel Elia Kazan rendező, aki John Steinbeck Édentől keletre című művének megfilmesítésére készülve egy "második Marlon Brandót" keresett. Dean, akinek minden vagyona elfért egy barna bőröndben, életében először repülőre szállt és Hollywoodba repült. Amikor megkapta az előleget, nyomban vásárolt egy használt MG sportkocsit, mert imádta a sebességet, motoron száguldozva kamaszévei óta feszegette határait.

Az 1955 márciusában bemutatott Édentől keletre, a haragtól vezérelt, apai szeretet után sóvárgó Cal Trask szerepe meghozta számára a világhírt. Dean számtalanszor improvizált, eltért a forgatókönyvtől, de ezek a jelenetek annyira jól sikerültek, hogy Kazan megtartotta őket. Ugyanilyen érzékeny, féktelen és türelmetlen, családja szétesését feldolgozni képtelen tinédzsert formált meg a Haragban a világgal című moziban is. A Warner Brothers megérezve Dean növekvő népszerűségét még forgatás közben megemelte a költségvetést, és az addig fekete-fehérben felvett jeleneteket is színes, szélesvásznú változatban készítették el újra. A Dean halála után egy hónappal, 1955 októberében bemutatott film úgy ábrázolta a helyét kereső, magát elveszettnek és meg nem értettnek érző fiatal nemzedéket, ahogy addig még egyetlen alkotás sem. Harmadik, egyben utolsó főszerepét Rock Hudson és Elizabeth Taylor oldalán az Óriás című drámában játszotta, amely egy texasi marhatenyésztő család három nemzedékének életét beszéli el, ennek bemutatójára már csak halála után egy évvel került sor. E filmek megalapozták kultuszát, legközelebb a bokszoló Rocky életéről készült filmben szerepelt volna, helyére Paul Newman lépett.

Az övé volt a talán leglátványosabb és legrövidebb karrier a filmvilágban: alig több mint egy év és három film, ráadásul kettőben (Édentől keletre, Óriás) Oscar-díjra jelölték. Ő volt az első színész, akit posztumusz nomináltak a filmakadémia legrangosabb kitüntetésére, és az egyetlen, akit mindkétszer halála után jelöltek.

Ha nem forgatott, az autóversenyzés töltötte ki idejét. Több versenyen is jól szerepelt, még az Indy 500-on is indulni akart, de elfoglaltságai miatt erre nem volt módja. A stúdió az Óriás forgatása alatt eltiltotta a versenyzéstől, de a film befejezése után azonnal vásárolt egy Porsche 550 Spydert, és benevezett a salinasi autóversenyre. 1955. szeptember 30-án a verseny helyszínére tartott szerelőjével együtt, amikor Paso Robles közelében, egy útkereszteződésben több mint 115 mérföldes (185 kilométeres) sebességgel belerohant egy másik autóba. Azonnal meghalt.

Halála valóságos hisztériát keltett, temetése alatt több ezer rajongója gyűlt össze a fairmounti temető előtt. A Porsche roncsait néhány héttel később 50 cent ellenében lehetett megtekinteni Los Angelesben, s a nézők le-letörtek belőle egy-egy darabot, úgyhogy végül alig maradt belőle valami.

Deant szerette a kamera, és ő is kedvelte a fotózásokat, még halála napján is követte egy fényképész. Az egyik legismertebb fényképét nem sokkal halála előtt készítette Dennis Stock: a magányos Dean felhajtott gallérú, hosszú kabátban, szájában cigarettával sétál az esős Times Square-n. A rajongókkal ellentétben színésztársai nem mindig nyilatkoztak róla elismerően, sokan önzőnek, önimádónak tartották, aki folyamatos figyelmet igényel.

Rövid életéről könyvek hosszú sora jelent meg, slágerek tucatjában énekelték meg. Hagyatéka még ma is évi ötmillió dollárt jövedelmez, halálának negyvenedik évfordulóján, 1995-ben az amerikai posta 325 millió példányban bocsátott ki bélyeget arcképével. Dokumentum- és játékfilmek is szép számban készültek róla, az egyik legutóbbi 2015-ben Life címmel a fiatal színész és a fotós Dennis Stock barátságáról. Családja 2019-ben beleegyezett, hogy CGI-technológiával létrehozott karaktere szerepeljen a vietnami háborúról szóló Finding Jack című filmben. Az ötletet sokan felháborítónak nevezték, szerintük elhunyt színészek életre keltése a modern technika segítségével kegyeletsértő, és elmossa a határokat a digitális világ és a valóság között.