Ő volt a második világháború után alkotni kezdő olasz rendezőóriások - köztük Federico Fellini Lichino Visconti, Vittorio De Sica - generációjának utolsó élő tagja. Zeffirelli fia, Luciano közölte, hogy édesapja, aki február 12-én volt 96 éves, római otthonában hunyta le örökre szemét. Franco Zeffirelli hosszú ideje beteg volt, de még akkor is aktív maradt, amikor egészségi állapota már meggyengült, kerekesszékbe kényszerült. Állapota sokat súlyosbodott az utóbbi hónapokban. Zeffirellit egész pályafutása során az örök értékek vonzották, a kultúra magva, amely nincs kitéve korok divatjának. Alkotásaiban az érzelem áll a középpontban, hősei a boldogság után kutatnak, a vallási és társadalmi bezártságból keresik a kiutat. Több mint kéttucat filmet rendezett, és olyan színészcsillagokkal dolgozott együtt, mint Elizabeth Taylor, Richard Burton, Laurence Olivier, Alec Guinness, Faye Dunaway, Jon Voight. Gyakran a közönség nagyobbra értékelte alkotásait, mint a kritikusok.

 
A sokoldalú művész a politikától sem tartotta magát távol. 1994 és 2001 között az olasz szenátus tagja volt Silvio Berlusconi pártja, a Forza Italia képviseletében. A mélyen vallásos rendező 2007-ben XVI. Benedek pápa filmes konzultánsa lett. Egy férjes asszony és egy nős férfi házasságon kívüli gyermekeként látta meg a világot Firenzében 1923-ban, egyes kutatások szerint Leonardo de Vinci leszármazottja. Mivel anyja a vér szerinti apa vezetéknevét nem adhatta a kisfiúnak, Mozart Idomeneo című operájának Zeffiretti című áriáját választotta, ezt írták el anyakönyvezéskor. A firenzei egyetem építészeti karára iratkozott be, a második világháború alatt partizánként harcolt, majd brit katonák tolmácsa lett. A háború után folytatta ugyan tanulmányait, de érdeklődése a művészetek irányába fordult, elsősorban a Laurence Olivier rendezésében és főszereplésével készült V. Henrik című film hatására. Színészkedett, volt díszletépítő és díszletfestő, és életre szóló barátság szövődött közte és Luchino Visconti között, akinek 1948-ban asszisztense lett a Vihar előtt forgatásán. (Zeffirelli 2006-ban megjelent önéletrajzában vallott először nyíltan homoszexualitásáról, Visconti iránti szerelméről). Zeffirellit, aki közreműködött Roberto Rossellini és Vittorio De Sica filmjeiben is, alapvetően a klasszikus zene és irodalom érdekelte. 1952-ben nagy sikerrel vitte színre Rossini Olasz nő Algírban című művét a milánói Scalában (ahol az idők során 21 operát mutattak be díszleteivel). Pályafutása során negyven operát rendezett, köztük Verditől a Traviatát és az Aidát, Donizetti Lammermoori Luciáját, a Bohéméletet Puccinitől, Wagner-művet viszont soha, mert csak a bel canto világát érezte közel magához. 1964-ben a londoni Royal Opera House-ban Maria Callas és Tito Gobbi főszereplésével állította színpadra a Toscát, s még ugyanabban az évben Párizsban, szintén Callasszal a Normát. A New York-i Metropolitanben évekig repertoáron volt az általa megálmodott Bohémélet, Tosca, Turandot és Don Giovanni. Több klasszikus operát meg is filmesített, a Traviata látványtervét 1982-ben jelölték Oscar-díjra, majd megkapta a brit filmakadémia Bafta-díját. 

Zeffirelli "Shakespeare-specialista" filmesként ismert. Első játékfilmje 1967-ben A makrancos hölgy alapján készült. Az egy évvel későbbi Rómeó és Júlia több tabut is megtört: ő volt az első, aki valóban tinédzserekkel játszatta a darab szerint tizenéves veronai szerelmeseket, és egy meztelen jelenetet is beillesztett a filmbe. A rendezésért Oscar-díjra jelölték. Az 1973-ban Assisi Szent Ferenc életéről készült Napfivér, Holdnővér sokak szerint minden idők egyik legszebb vallásos tárgyú filmje. A Názáreti Jézus, melynek televíziós és filmváltozata is készült, témaválasztásával is vitákat gerjesztett, a végeredmény azonban a bibliai téma egyik legpontosabb filmes feldolgozása lett. 2017 őszén szülővárosában, Firenzében megnyílt a nevét viselő kulturális központ, amelyben állandó kiállítás mutatja be munkásságát.