Torontóban született Litvániából bevándorolt családban, apja újságíró, anyja zongoratanárnő volt. Gyermekként kezdett írogatni, ez a szenvedélye máig megmaradt. Az iskolában a biológia nyűgözte le, megbabonázva figyelte, ahogy az imádkozó sáskák felfalják a szöcskéket, szavai szerint a vér és erőszak iránti vonzódása már ekkor magányossá tette. A Torontói Egyetemen természettudományos kurzusokat hallgatott, de már az első évben angol nyelv és irodalomra váltott.

A filmek iránti érdeklődését egy évfolyamtársa rövidfilmje keltette fel, amely a kor elvárásaihoz igazodva diszkréten és kódolva ábrázolta két egyetemista fiú szerelmét. A médium lehetőségeitől elbűvölt Cronenberg két 16 mm-es rövidfilm után két társával, köztük a későbbi neves rendező-producer Ivan Reitmannal független filmcéget alapított. Egy európai utazás után, 1967-ben évfolyamelsőként végzett az egyetemen. Az állami kulturális alaptól szerzett pénzből forgatta 1969-ben első játékfilmjét, a fekete-fehér Sztereót, majd egy évvel később a bizarr Crimes of the Future című sci-fit. Néhány tévés dokumentumfilm után egy újabb horror következett, az 1975-ös Paraziták: az alacsony költségvetésű, véres jelenetektől hemzsegő filmben egy mesterségesen megtervezett élősködő veszi be magát az előkelő társasház lakóinak testébe és szexmániás egyedekké változtatja őket.

A meghökkentő témájú filmet sokan puszta „sokk-gyakorlatnak” tartották, pedig a téma, amit feszegetett - az emberi elme és test törékeny integritásának kérdése - hosszú időre meghatározta a rendező fantáziáját és gondolkodását. A botrány hullámai elérték a kanadai parlamentet is, ahol a részben közpénzből forgatott alkotást a honatyák kidobott pénznek, undorító pornográfiának minősítették, egy újság pedig azt írta: „látnod kell, mennyire rossz, elvégre fizettél érte”. Cronenberg a következő években forgatott horrorjai sorra kultikus filmekké váltak. A Veszett című horrorja, amelyben a felnőtt tartalmú filmekből jól ismert Marilyn Chambers-re bízta a főszerepet, egy olyan nő történetét mesélte el, aki egy balesetet követő életmentő műtét után szó szerint szomjazni kezd a vérre.

Az 1979-ben készült, önéletrajzi ihletésű Porontyokban egy kétségbeesett apa próbálja megmenteni kislányát lelkileg instabil feleségétől, akinek dühkitörései pszichoszomatikusan deformált gyilkos gyerekeket szülnek. A kis gnómok a nő pszichikumának kiterjedései, telepátiás úton kommunikálnak anyjukkal. Igazi népszerűségre az Agyfürkészők című thrillerjével tett szert, amelyet 1981-ben forgatott. E művének főszereplői képesek arra, hogy telepatikus úton, elméjükkel kínozzanak meg másokat. Az 1983-as Videodrome olyan televíziós csatornát képzel el, amely képes a szexuális és erőszakos tartalom ábrázolásával hallucinációkat és fizikai mutációkat okozni nézőiben.

Ugyanebben az évben került a mozikba A holtsáv, amelyet Stephen King hátborzongató regénye alapján készített. Három évre rá következett a világszerte nagy siket arató A légy című horror, amelyben egy tudós teleportáló gépet szerkeszt, de annak kipróbálása közben génjei egy léggyel keverednek és fokozatosan hatalmas borzasztó szörnyeteggé alakul. A vérfagyasztó Két test egy lélek Jeremy Irons meghökkentő kettős szereplésével és a kultikus, de ismét csak bizarr jelenetekben tobzódó Meztelen ebéd (William S. Burroughs regénye alapján) már egy kiforrott művész munkája, melyet a kritikusok egyértelmű lelkesedéssel fogadtak.

Az 1996-os provokatív Karambol, amelynek szereplői a halálközeli élménnyel társuló szex rabjaivá válnak, alaposan megosztotta a közönséget és a szakmát. Témája miatt több országban tiltólistára került, ugyanakkor a cannes-i filmfesztiválon elnyerte a zsűri különdíját. Az 1999-ben készült eXistenZ utazás a virtuális valóságba, a játékfüggés világába, ahol a játékokat emberi testbe ültetik és a tökéletes illúzió a szereplők központi idegrendszerén keresztül valósul meg.

Az új évezredben Cronenberg már nem biohorrorokat készít, de a szélsőséges pszichológiai és viselkedésbeli zavarok iránti vonzódása megmaradt. A 2003-as Pók pszichothriller, főszerepben Ralph Fiennes-szal, egy zavarodott elméjű férfiről szól, aki megpróbálja rekonstruálni gyermekkora traumatikus élményeit. 2005-ben rendezte Az erőszakos múlt című thrillert Viggo Mortensen főszereplésével, amelyben egy médiahőssé váló családapa szembesülni kényszerül kétes múltjával. A filmet a kritikusok Cronenberg legjobb alkotásának, pályája csúcsának tartják.

Újra Mortensennel dolgozott 2007-ben az Eastern Promises – Gyilkos ígéretek című filmben, majd 2011-ben a Veszélyes vágyban, amelyben a Sigmund Freud és Carl Gustav Jung közötti kapcsolatot elemezte. 2012-ben a Cosmopolisban egy dúsgazdag fiatalember egyetlen, egész életét megváltoztató napját mutatja be Robert Pattinson főszereplésével. A 2014-ben forgatott Térkép a csillagokhoz a hollywoodi élet csillogó felszíne alatt rejtőző traumákat boncolta. Ugyanebben az évben jelent meg Consumed című regénye, egy újságíró párosról, akik igyekeznek kideríteni vajon a vizsgálatuk alanyává választott filozófus megölte és megette-e feleségét.