A dél-karolinai Gaffneyben született, nehéz gyermekkora volt. Hatéves volt, amikor szülei elváltak, zenetanár anyja az alkohol rabja lett, állásait sorra elvesztette, végül már tizenéves lányával egy gyorsétteremben dolgozott, de ott is ajtót mutattak neki. Andie kora gyermekkorától fényes színészi pályafutásról álmodozott, de a szerepléshez nem volt elég bátor. A főiskolán rosszul fizetett munkákból tartotta el magát, majd egy év múlva az intézményt és gyerekkori traumáit hátra hagyva New Yorkba költözött, ahol senkit sem ismert. Húszévesen besétált a híres Elite Modellügynökség ajtaján, ahol azonnal szerződést kapott. Onnantól kezdve folyamatosan dolgozott, és hamarosan felkeltette a Tarzan, a majmok ura című kalandfilm producereinek érdeklődését. Megkapta Jane szerepét Christopher Lambert oldalán, de öröme csak rövid ideig tartott, erős déli akcentusa miatt ugyanis nem szólalhatott meg a saját hangján, a „szinkronizálásra” Glenn Close-t kérték fel. A kudarc annyira összetörte, hogy mindenestül ott akarta hagyni Hollywoodot, de aztán úgy döntött: megmutatja, hogy mégis képes érvényesülni.

1985-ben a Szent Elmo tüze című romantikus drámában kapott szerepe nem volt igazi kihívás, mert úgy érezte, hogy beskatulyázzák, a szépségére, nem a tehetségére számítanak, ezért órákat kezdett venni egy színiiskolában. Szerződést írt alá a L'Oréal kozmetikai céggel, amellyel egy harmincéves munkakapcsolat kezdődött, a Calvin Klein Jeans is felfigyelt rá. Az áttörés 1989-ben következett be: Steven Soderbergh a Szex, hazugság, videó című filmjéhez keresett szereplőket. AndieMacDowell jelentkezett a frigiditásával küszködő, gátlásos Ann szerepére, akinek férje, John az asszony szabadszellemű húgával folytat viszonyt. Soderbergh idegenkedett MacDowelltől, nem tudta Ann bőrében elképzelni, de a színésznő a meghallgatáson egy rögtönzésével elvarázsolta a kétkedő rendezőt. A merész film a cannes-i filmfesztiválon Arany Pálma-díjat nyert, MacDowellt pedig életében először Golden Globe-díjra jelölték. A siker után neves rendezők kezdtek versengeni érte, elárasztották szerepajánlatokkal. 1990-ben a Peter Weir rendezte Zöld kártya című romantikus vígjátékban Gérard Depardieu partnereként jelent meg, 1992-ben Robert Altman instruálta A játékos című filmdrámában, majd egy évvel később főszerepet osztott rá a Rövidre vágva című tragikomédiában. Harold Ramis Idétlen időkig című időutazós mozijában Bill Murray partnere volt 1993-ban, a rendezővel 1996-ban a Közös többszörös című vígjátékban forgattak újra együtt.

A színésznő talán legnépszerűbb filmje az 1994-ben készült Négy esküvő és egy temetés című romantikus dráma, amelyben Hugh Grant oldalán remekelt. A szereplőválogatáson olyan színésznőket utasított maga mögé, mint Jennifer Jason Leigh, Julianne Moore és Laura Dern. A rendkívül alacsony, mindössze 2,8 millió dolláros költségvetésből forgatott film 159 millió dollárt hozott a mozipénztáraknál, valamint egy újabb Golden Globe-jelölést a színésznőnek. A kilencvenes évek végén Nora Ephron, Wim Wenders és Albert Brooks kérte fel egy-egy szerepre, de a siker lassan elpártolt tőle, tévéfilmekkel kellett beérnie, a kétezres években főként sorozatokban szerepelt. 2015-ben újra Steven Soderbergh-gel dolgozhatott a Magic Mike XXL-ben. Soderbergh, aki az első Magic Mike rendezője volt, ezúttal a rendezői széket átengedte Gregory Jacobsnak, de a film vágását, operatőri és produceri munkáit megtartotta magának. Hosszas küzdelem után 2017-ben, 59 évesen, vállalta el az első meztelen filmjelenetét a Love After Love című alkotásban, amelyben egy özvegyet alakított, aki felnőtt gyermekei legnagyobb megdöbbenésére ismét felfedezi a szerelmet. Eddig kétszer állt oltár előtt, első házasságából három gyermeke született. Ma Kaliforna egyik legszebb tengerparti településén, Marina del Reyben él, és ismét főszerepre készül a The Last Laugh című komédiában, amely várhatóan 2018-ban kerül a mozikba.